★冲锋献阵★要 点按年龄校正的D-二聚体的cut-off值可以降低了老年患者的假阳性。在急诊的静脉血栓栓塞的患者中比较四种D-二聚体测定。按年龄校正的cut-off值可以保证灵敏度的前提下提高特异性。假阳性结果大幅下降，尤其是在老年人群中。背 景该研究对门诊可疑静脉血栓栓塞症（VTE）患者的D-二聚体测定方法和按年龄调整cut-off值进行了比较。该敏感性生物标志物的血浆浓度随活化凝血而增加，但也受到了VTE高危因素的影响。其中老年患者的D-二聚体是一种常见的临床问题，但许多人压根不愿意涉及。深静脉血栓（DVT）和肺栓塞已进行了特有的按年龄调整cut-off值的相关研究，旨在提高特异性而不显著降低其敏感性。介 绍静脉血栓栓塞（VTE）是一个全球性疾病，主要包括深静脉血栓形成（DVT，60％）和肺栓塞（PE，40％）。据报道，欧洲大约有12％的死亡是由PE造成的，而且通过尸检才发现与PE有关的病例接近总数的一半。VTE可以急性发病，并长期困扰患者，给社会增加沉重的负担。VTE的诊断依赖于排除低概率VTE的生物标志物D-二聚体以及用于验证中/高概率VTE的成像技术。且具有明显的误诊或难诊断的风险，因为症状通常零散不典型，而且影像学技术也费时费钱。计算机断层扫描肺血管造影（CTPA）是诊断PE的首选技术，也与暴露于放射线和静脉造影剂相关，这两种方法都可能导致医源性不良反应。D-二聚体检测通常具有较高的敏感性，但作为病理生理学的生物标志物，其结果的特异性较低。D-二聚体的血浆浓度在血栓形成和凝血激活时会增加，但在妊娠、癌症、创伤、炎症和感染，以及随着年龄的增长时，也会不同程度的增高。许多这些病症与静脉血栓形成风险增加相关，并且在VTE患者中经常遇到。例如，VTE的发生率以及D-二聚体的血浆浓度随着年龄的增大而增加。即使在年龄≥70岁的健康人群中，50％的D-二聚体的浓度高于cut-off值（0.5 mg/L 纤维蛋白当量单位[FEU]）。有人主张D-二聚体应该完全避免在老年人身上检测，但这种建议会使患者在低VTE的可能时仍不得不接受射线。年龄校正临界值先前已被验证，并建议在DVT和PE 中增加老年患者的特异性，同时保持敏感性。然而，这已被质疑，最近Cochrane对D-二聚体排除肺栓塞的回顾没有找到足够的证据推荐年龄校正的临界值。目前，主要在瑞典对怀疑有DVT或肺栓塞的门诊患者进行有关年龄与D-二聚体cut-off值的相关性的研究。该评估是作为不同D-二聚体测定的比较进行的，因为D-二聚体结果不易在测定之间进行比较。较差的分析可比性主要是D-二聚体片段存在一定的差异导致的，并且对不同片段长度的测定其反应性也不同的。目前还没有D-二聚体的国际参考校准品。血流中断时，如血栓栓塞，往往会产生较短的碎片，而保持血流的情况如弥散性血管内凝血（DIC）通常会产生较长的碎片。为了提高D-二聚体的可比性，优选以mg/ L 血纤蛋白当量单位（FEU）或mg/ L D-二聚体当量单位（D-DU）报告结果。本研究的目的是评估新鲜血浆中D-二聚体的四种不同的测定方法，并进一步验证：随年龄调整后D-二聚体的cut-off值可能会增加D-二聚体在老年人诊断方面的特异性，而不会影响其敏感性。材料和方法在这项研究中，2014年4月至2015年5月期间，斯德哥尔摩Huddinge的Karolinska大学医院急诊科招募了954名临床疑似PE或下肢DVT的门诊患者。该研究方案经斯德哥尔摩地区道德审查委员会批准（DNR 2013-2143-31-2），所有参与者在入学时都提供了书面（同意）的书面通知。无论临床可能性如何，均纳入其中，以便全面评估发送到实验室的全部样本，以排除VTE的确定性。研究设计总结在图1中。图1：研究设计，从登记到设计。940例患者中有379例（40%）有疑似肺栓塞（PE），其余561例（60%）怀疑有深静脉血栓形成（DVT）。临床怀疑低或D-二聚体阴性，或如果临床怀疑是高、D-二聚体阳性的通过成像技术检查，两种标准来排除DVT或PE。分析：D-二聚体的四种免疫比浊检测方法的比较：Roche Tinaquant D-二聚体（Roche Diagnostics，Basel，Switzerland），西门子INNOVANCE D-二聚体（Siemens Healthineers，Erlangen，德国），Medirox MRX D-二聚体（MRX143 （StagoCompactMax）（Stago）上的仪器Sysmex CS2100i（Siemens Healthineers）和Stagos STA-LITHEST D-Di PLUS（法国Asnieres-sur-Seine的DiagnosticaStago）（瑞士尼日利亚Medirox）表格1）。我们的研究均采用原厂配套校准。本实验室日常使用罗氏Tina-quant对D-二聚体进行常规检测，而我们比较的四种方法和设备均应用于各临床实验室，因此其他三种测定仅在实际可能的情况下由实验室人员进行。西门子INNOVANCE D-二聚体缺失69例，Medirox MRX D-二聚体缺失130例，Stagos STA -Liatest D-Di PLUS缺失770例（缺失病例数量较多是因为试剂输送有问题）。根据DouMA等人的分析，测定的诊断特征基于制造商推荐的cut-off值，加上年龄×0.01。年龄调整后的cut-off值仅在50岁以上的患者中实施（见表1）。对于MRX D-二聚体，年龄校正的截止值计算为年龄×0.01，这维持了MRX截断值与FEU截断值之间的比率（×0.4）。表1：评价试验、评价样品、厂家推荐的cut-off值、应用年龄调整的cut-off值和用于评估的仪器。参考方法：诊断性影像学检查是在516名VTE高疑似和/或阳性Tinaquant D-二聚体阳性的患者中进行的。CTPA或通气/灌注肺闪烁扫描检查疑似DVT（或下肢静脉压缩超声检查，CUS，n = 10）的可疑PE和多普勒超声检查。经验证的VTES分为节段性或亚段性PE和近端或远端DVT。在没有VTE的情况下，在3个月的随访记录中验证非VTE; 另外，在n = 391中，也进行了影像学检查（图1）。临床数据：均由MF收集，不确定的可疑病例也均由两位血液学专家确认为凝血疾病（MH和ML）。14名患者因信息无法明确而被排除在研究之外。仅有一例患者在3个月的随访期内发生了血栓形成。这是一名47岁的男性，他的右小腿因红肿疼12小时而被列入其中。尽管D-二聚体阳性，临床上将症状缓解解释为非常低的DVT概率，并且患者在没有成像的情况下从急诊科转出。统计方法：D-二聚体测定的按年龄调整的cut-off值的诊断性能通过以下统计方法进行比较：敏感性、特异性、检测前概率、阴性预测值（NPV）、阳性预测值（PPV）、效率（真实结果/总结果）、阴性率（％Neg）、假阳性率（％FP）测试（NNT）排除一名患者的诊断（负D-二聚体患者的反比例）。我们计算了受试者工作曲线（ROC），ROC曲线下面积（AUC）和累积数据分析曲线（CDA）。AUC被用来总结一个测试的总体诊断价值，并描述测试的能力，以正确地区分有或没有疾病，并且CDA显示出灵敏度和特异性之间的关系取决于量值和cut-off值。散点图说明了 2mg/L时不同测定的一致性。统计分析使用SPSS 23和MS Excel进行。结 果940例患者中有125例发现VTE（13.3％，其中3.7％为PE，9.6％为DVT）（见表2）。379例疑似PE患者中，9％有PE（80% segmental, 20% subsegmental），561例疑似DVT，16％有DVT（近端64％，远端36％）。由于实验规模存在差异，致使实验概率从Tina-quant,INNOVANCEand MRX的0.13到STA-Liatest的0.16。表2：患者特征：来自Tina quant Ddimer的测定结果（临床常规中的分析），因为除了一个样品之外，所有的样品都被TINA Q-分析（剩下的一个样品在管中凝固了）。所有分析的AUC≥0.9，Tina-quant的AUC为0.93，INNOVANCE为0.92，MRX D-二聚体为0.90，STA-LatestD-Di PLUS为0.89。CDA曲线如图2所示;请参阅底层ROC曲线坐标的补充材料（表1）。图2：四个D-二聚体测定的累积数据分析曲线（CDA），从ROC-曲线分析中检索的灵敏度和特定城市水平的说明。灵敏度（蓝色）和特定城市（红色）分别绘制了潜在的截止浓度，制造商建议的截止值是特定的（虚线）。不同的检测方法为Roche Tina QuANT，n＝939，西门子创新N＝871，MRX D-二聚体N＝810，STA Liatest，n＝170。测定的诊断性能显示在表3中，并比较了两种不同的cut-off。所有测定的灵敏度都很高，但有六例因在所有的检测中都表现为阴性而漏掉。所有的假阴性病例总结在表4中。年龄≥50岁的患者的特异性较低，随着年龄增加而降低（表2）。表3：四种D-二聚体测定的诊断性能，厂家推荐cut-off值和每种测定的按年龄调整的cut-off值的比较。（Medirox为0.2 mg /L，其它的为0.5 mg/ L）测定结果之间的一致性可视为具有分界线的散点图，侧重于接近cut-off值（ 2 mg / L）的结果，这被认为是临床相关的区间（图4）。在Tina-quant和MRX的比较中，出现了离群点。这名患有远端DVT的患者被确诊患有严重的自身免疫性疾病，这可能会干扰免疫学检测。表4：四种D-二聚体测定的假阴性病例的综合总结（以D-二聚体浓度和阳性/阴性呈现的测定结果）。实施年龄调整的cut-off值并没有增加任何新的假阴性病例。图3：静脉血栓栓塞症（VTE）的发生和D-二聚体的阳性结果在实施年龄调整的cut-off值前后（以VE组的总VTE发生率和阳性结果百分比）表示。阳性百分率和VTE %之间的差异代表假阳性结果的百分比。年龄调整后的cut-off值显著降低假阳性率，尤其是老年患者。对于每个测定和年龄组，组大小（n）在括号中指定。当应用年龄校正的cut-off值时，所有分析都保持高敏感性，且特异性增加6-7％（表3）。测试所需的数量也适当的减少了：相应测定法的0.15-0.28（表3）。假阳性结果下降5-6个百分点（表3），所有检测的阴性结果相应增加（表3），因为这些假阳性变为真阴性。随年龄的增加FP%减少了（见图3）。在≥80岁的患者中，Tina-quant D-二聚体的FP％降低20％，INNOVANCE D-二聚体降低13％，MRX D-二聚体降低16％，STA-Latest D-Di降低18％（图3）。讨 论尽管D-二聚体表现出低特异性（即存在假阳性结果），特别是在患有合并症的老年患者群体中，但它仍然是用于诊断VTE的唯一生物标志物。根据年龄来调整检查的cut-off值，增加了对VTE诊断的特异性，同时保持了高敏感性；这表明D-二聚体测定的灵敏度相对于cut-off值的变化（低于1mg/L FEU）具有必要性（图2）。按年龄调整的cut-off值将提高排除VTE的诊断能力；然而，这种改善还不足以完全取代以往（即不确认VTE）。重要的是，在年龄较大的患者中，按年龄校正的cut-off值显着降低了假阳性结果的比率，因此明显增加了特异性。这种再次引入D-二聚体作为排除VTE在扩大人群中的可行选择，其中D-二聚体浓度随年龄的自然增加一直是其合理使用中相当复杂的因素。根据ROC分析的灵敏度和AUC来判断，本研究评估的所有实验中诊断性能均一样好。所有的检测方法在制造商建议的临界值下均具有≥96％的灵敏度，即使在这种混合的临床概率队列中（MRX D-二聚体除外，94％）。罗氏Tinaquant甚至可以满足临床和实验室标准化研究所（CLSI）对VTE低或中等预测概率患者使用D-二聚体检测的建议；即灵敏度≥97％（95％下限置信区间[CI]≥90％）和NPV≥98％（95％下限CI≥95％）。由于VTE的临床预测概率未定义，本研究中计算的NPVs/ PPVs和效率可应用于临床高度怀疑和轻微疑似的VTE人群。这不符合推荐的诊断算法，但在临床实践中并不罕见。最近有人提出D-二聚体（ 0.75mg L 1 FEU）可以在没有事先评估临床前测试可能性的情况下使用，以排除PE；然而，这不能用meta分析来验证。值得注意的是，就目前临床可能性组合中观察到的高敏感性而言，研究中观察到的假阴性结果是轻微血栓形成（即亚段PE和远端DVT，只有一个例外）(见表四)。许多D-二聚体评估确实将这些轻微VTE分类为VTE阴性。目前尚无国际共识认为轻微VTEs是否应接受抗凝治疗。尽管许多临床医生对检测到的轻微PE和DVT已采取措施治疗，但最新的指南仍建议需积极的进行临床监测。评估的化验结果提出了另一个问题：50岁以下患者的一般的cut-off值是否过高？在 50岁（n = 346）的人群中，测定的灵敏度远低于CLSI对灵敏度的要求。制造商推荐的 50岁人群cut-off值是有意义的，Proschaska等人最近证实了这个问题。本研究的局限性在于该队列包括PE和DVT。然而，之前已经证实，D-二聚体可以同时在此两种族群中应用，且如果在两研究组中使用相同的cut-off值，其灵敏度和特异性保持不变。如果研究组群较多，可以对结果进行进一步的层级分析，以分别研究PE和DVT组以及 50岁患者的测定表现。研究大小的限制在Stagos STA - Liatest D-Dimer测试的相对较少的患者中最为显着，导致该测定的更宽泛的置信区间。然而，据了解，我们的研究是调查年龄校正cut-off值的最大单中心研究之一，也是比较新鲜血浆中四种不同D-二聚体测定方法的唯一大型研究。尽管样本数量很少，但我们选择了包括Stago的一些结果，因为至少有可能辨别出该测定似乎与其他三种测定相当。先前一直在讨论研究之间测定性能的差异是否取决于测定方法或患者特征的差异。然而，确定研究之间差异的原因显然需要同时比较D-二聚体测定和新的临床试验。患者特征发挥重要作用，但由于纤维蛋白降解产物具有不均匀的大小并且D-二聚体的自动化免疫化学测定具有不同的亲和力，所以D-二聚体测定之间因各种片段大小不同而可比较性差。这可以通过散点图中分析结果的分散来说明（图4）。四种不同测定的比较是本研究的关键优势。图4：（A～C）西门子Reimon D-二聚体（A）、MEDROX MRX D-二聚体（B）和STAGO STA LATEST D-二聚体（C）的结果＜2 mg/ L的散点图与罗氏Tina Quad D-二聚体作图。回归线以蓝色、虚线、等线为红色、实线。红色垂直线和水平线指示cut-off值。病例由静脉血栓栓塞（VTE）（diamonds）和非静脉血栓栓塞（DOTS）标记。散点图还表明：在cut-off值附近Tina-quant方法检测的D-二聚体为阴性，但是其它方法确为阳性。理想情况下，这些患者已经进行了放射检查，并在医疗记录中积极随访，还特地指示在症状出现时应返回医院急诊。Tina-quant D-二聚体曾经在实验室被应用于对临床问题的研究，因此对临床检查起决定性作用。按年龄调整的D-二聚体的cut-off值的优势并非无可争议，这一概念在最近的一些研究中就受到了挑战。这些研究表明，按年龄调整的cut-off值和通常的cut-off值在6.6%到7.8%之间的低VTE风险人群中表现出几乎相同的特异性和真阴性。假阳性率减少在这些研究中并没有被指出。结 论本针对性的前瞻性研究支持采取按年龄调整D-二聚的cut-off值来对DVT和PE进行评价。我们已经证明，在所有疑似疾病患者中，超过5％的患者可以避免使用成像技术排除VTE，以节省额外时间和成本（表3）。在老年患者中，甚至多达20%的疑似VTE的患者可以不用放射影像检查就可以消除疑虑（图3）。提高VTE诊断过程的有效性对VTE的管理具有潜在的重要的临床意义和经济意义。假阳性结果较少，诊断会更快、更便宜，并且可以减少静脉造影、放射和不必要的住院和短期抗凝治疗对健康引起的风险。因此，对于实验室来说，不管使用哪种方法来检测D-二聚体，评估按年龄调整的D-二聚体cut-off值是很有必要的。参考文献：Farm M, Siddiqui AJ, Onelöv L, et al. Age-adjusted D-dimer cut-off leads to more efficient diagnosis of venous thromboembolism in the emergency department: a comparison of four assays. J ThrombHaemost. 2018 May;16(5):866-875.配 图：子陌编辑推送：大树 本站是提供个人知识管理的网络存储空间，所有内容均由用户发布，不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息，谨防诈骗。如发现有害或侵权内容，请点击一键举报。 恭喜你成为个图VIP！ 在打印前，点击“下一步”观看2个提示下一步 全部 全站无广告全屏阅读全站电子书免费读VIP专属标识 微信支付查找“商户单号”方法： 1.打开微信app，点击消息列表中和“微信支付”的对话 2.找到扫码支付给360doc个人图书馆的账单，点击“查看账单详情” 3.在“账单详情”页，找到“商户单号” 4.将“商户单号”填入下方输入框，点击“恢复VIP特权”，等待系统校验完成即可。 支付宝查找“商户订单号”方法： 1.打开支付宝app，点击“我的”-“账单” 2.找到扫码支付给个人图书馆的账单，点击进入“账单详情”页 3.在“账单详情”页，找到“商家订单号” 4.将“商家订单号”填入下方输入框，点击“恢复VIP特权”，等待系统校验完成即可。 请通过以下步骤，尝试恢复VIP特权 第1步在下方输入你支付的微信“商户单号”或支付宝“商家订单号” 第2步点击“恢复VIP特权”，等待系统校验完成即可 如何查找商户单号？ 订单号过期！ 该订单于2020/09/09 23:59:59支付，VIP有效期：2020/09/09 23:59:59至2020/09/11 23:59:59！如需使用VIP功能，建议重新开通VIP 返回上一页