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蛋白质组+代谢组联合分析CPS1在LKB-1失活肺腺癌中的功能机制

RoleofCPS1inCellGrowth,MetabolismandPrognosisinLKB1-InactivatedLungAdenocarcinoma

研究背景

材料与方法

肺腺癌细胞蛋白组分析＋肺腺癌细胞LC-MS/MS非靶代谢组学分析+肺腺癌、肺鳞癌患者肿瘤组织中LKB1和CPS1表达免疫组化分析

技术方法

1）蛋白质组学分析发现，LKB-1失活突变后，多种蛋白均发生显著上调表达，且这些差异蛋白与代谢途径密切相关，尤其是线粒体功能障碍。

2）LKB1失活突变后，CPS1蛋白表达水平和mRNA表达水平也显著上调。  

图1.A)CPS1蛋白在不同细胞组分中的表达水平B）CPS1的mRNA表达水平

3）LKB1失活突变的细胞中，将LKB1过表达后，CPS1蛋白表达被显著抑制。而在LKB正常表达的细胞中，把LKB1敲低并不能显著增加CPS1蛋白的表达。这表明，CPS1受LKB1负调控，但CPS1的表达也同时存在除LKB1以外的其他调控机制。

4）在LKB1失活突变的肺腺癌细胞中，敲低CPS1能明显抑制细胞生长，但在LKB1正常表达的细胞中，CPS1敲低对细胞生长无明显抑制作用。

图2.在LKB1失活突变的细胞系中CPS1敲低显著抑制细胞生长

5）差异代谢组学研究结果表明，在LKB1失活突变的肺腺癌细胞中，CPS1敲低后导致28种代谢物的表达发生了显著下调，且这些代谢物大多集中与嘌呤、嘧啶和精氨酸代谢途径。

6）CPS1敲低后，细胞周期G2/M并未受到影响。外源添加dNTP可有效恢复细胞生长。由此推测，CPS1敲低可能会使核酸代谢相关代谢物发生损耗，从而导致细胞生长被抑制。

7）针对376个肿瘤相关基因的PCR检测发现，有81个基因在CPS1敲低后发生了显著表达差异，且JAK/STAT信号传导代谢途径显著被抑制。

图3.差异代谢物层次聚类分析

8）肺腺癌与肺鳞癌患者肿瘤组织中CPS1和LKB1蛋白表达免疫组化分析表明，CPS1表达与吸烟水平呈明显相关性，但是与年龄、性别等因素无关。

9）就肺腺癌患者整体存活时间而言，在单变量分析和多变量分析中，CPS1表达水平都是最强有力的独立参数。

小编心得

这是一篇应用多重研究手段（蛋白质组学、代谢组学、PCR分析、免疫组化等）对肺腺癌诊断bioMarker筛选，及肺腺癌相关蛋白LKB1和CPS1功能机制进行深入而细致的研究，发表在肿瘤领域顶级期刊JNCIJNatlCancerInst（IF=12）的文献。该研究结果表明，在肺腺癌中，CPS1是一个极具应用潜力的治疗靶点和预后biomarker。正如文章末尾总结的，通过蛋白质组学分析，探索了LKB1失活突变的肺腺癌细胞中CPS1的功能和潜在应用价值，拓展了传统临床治疗手段，对肺腺癌的精准医疗发现了新的biomarker。

由此可见，以质谱技术为基础的组学研究，以其优秀的分辨率和灵敏度，今后将势必会广泛应用于精准医疗以及临床检测，前途无限，前景可期。

图4.文中对组学研究价值的总结评价

文献链接：https://doi.org/10.1093/jnci/djw231，无法下载可直接联系小编，后台回复“索要文献＋名称”~