摘要：

黄芩苷是中药传统药物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的有效活性成分之一,并具有广泛的药理作用,清除氧自由基,保护心脑血管,保护神经系统.由于较差的溶解性,导致黄芩苷口服制剂对于脑部疾病的治疗,不但生物利用度较低,并缺乏一定的脑靶向性.目的:为改善黄芩苷脂溶性,增加透膜特性,将其制备成具有特定体外表征的脂质体,试图提高生物利用度,提高脑靶向性;通过黄芩苷脂质体(BA-LP)在急性脑缺血模型大鼠体内的生物药剂学行为,验证脑缺血损伤时,缺血组织存在类似于肿瘤的高渗透,长滞留(Enhanced Permeability and Retention effect,EPR)效应 炎症靶向 作用.方法:1建立黄芩苷脂质体(BA-LP)包封率的测定方法.考察不同的制备方法对BA-LP包封率的影响.采用SPSS17.0相关性分析法,对黄芩苷脂质体工艺的影响因素进行分析,然后通过Box-behnken Design优化黄芩苷脂质体制备工艺.2用马尔文粒径测定仪测定黄芩苷脂质体粒径和Zeta电位,透射电镜观察BA-LP的外观形态.采用不同方程模型对BA-LP与黄芩苷(BA)进行体外释放拟合.3药代动力学及分布学研究实验:采用栓线法制备急性脑缺血再灌注模型,采用HPLC对生物样品中黄芩苷进行分析,对比正常及急性脑缺血再灌注模型大鼠,静脉注射BA-LP及BA后的药代动力学及组织靶向性情况.4采用TTC染色,脑水肿及神经功能评分指标探讨黄芩苷脂质体对急性脑缺血再灌注损伤的保护作用.采用DAS3.1.1软件中的散点相关法(Y=a+b?lnx)建立黄芩苷浓度-时间-药效之间的量效相关性研究方法.结果:1通过单因素相关性分析发现水化体积对包封率的影响极显著(P0.01),Box-behnken Design优化确定黄芩苷脂质体最优处方为:磷脂药物比例3.81:1,磷脂胆固醇比例为5.70:1,水化体积为1.02 mL,超声功率60 W,超声时间10 min,超声温度20±5°C.2 BA-LP外部形态为球形颗粒,粒径为160-190 nm,PDI值为0.190-0.224,电位为-5.7 mV,其体外释放符合双相动力模型,具有缓释作用.3药代动力学及分布学研究实验结果:本研究对比了正常及急性脑缺血再灌注模型大鼠,静脉注射BA-LP及BA后的药代动力学及组织分布情况:BA-LP正常组血浆中AUC_((0-∞))明显高于BA正常组(P0.01),半衰期t_(1/2z)延长1.62倍,BA-LP正常组Vz,CLz明显降低(P0.01);与BA-LP正常组相比,BA-LP模型组大鼠血浆AUC_((0-t)),MRT_((0-t)),Cmax显著升高(P0.01),表观分布容积Vz与清除率CLz,明显降2.632,2.333倍(P0.01),黄芩苷脂质体静脉注射的生物利用度为4.728%.靶向性评价结果:对于BA-LP模型组,在各组织中Te由大到小依次为:纹状体(26.610%)嗅球(15.210%)海马(12.379%)肾(9.246%)皮层(8.558%)小脑(7.161%)肝(6.390%)脾(5.660%)心(4.572%)肺(4.213%);对于BA模型组,TE在各组织的由大到小依次为:肾(20.988%)纹状体(17.814%)嗅球(15.716%)海马(14.241%)皮层(11.358%)小脑(5.611%)肝(5.667%)肺(5.538%)心(2.407%)脾(0.634%).与BA模型相比,BA-LP模型组脑组织的靶向性增强,尤其靶向于纹状体,嗅球,海马,而对肾的选择性降低了2.296倍.4药效学及PK-PD相关性研究实验:从TTC染色,脑水肿及神经功能评分结果可知黄芩苷脂质体对急性脑缺血具有一定的保护作用.通过PK-PD模型拟合,结果静脉注射BA后血浆中黄芩苷浓度与SOD拟合方程为Y_(SOD)=224.859-2.34?lnX,(r=-0.861,p=0.006);黄芩苷浓度与LDH拟合方程为:Y_(LDH)=7319.867+53.096?lnX,(r=0.924,P=0.001).给予BA-LP后血浆中黄芩苷浓度与SOD拟合方程为Y_(SOD)=185.248+15.605?lnX,(r=0.691,P=0.027);黄芩苷浓度与LDH拟合方程为:Y_(LDH)=5513.347+64.377?lnX,(r=0.856,P=0.002).血浆中SOD,LDH的变化可能与黄芩苷药效的发挥具有时间滞后性有关.结论:采用逆向蒸发法制备BA-LP包封率最高,粒径最小,其方法具有可行性;BA-LP体外释放过程符合双相动力学特征;体内药代动力学及组织分布表明黄芩苷脂质体具有缓释作用,可延长黄芩苷在体内的滞留时间,具有分布范围窄,提高生物利用度,靶向于脑组织的特点;通过急性脑缺血模型证实了脑损伤时存在类似于肿瘤 EPR 效应的 炎症靶向 作用,可靶向脑组织.

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