图1

人类免疫缺陷病毒（HIV）是导致免疫缺陷综合征（AIDS），即“艾滋病”的罪魁祸首。艾滋病以体液传播、潜伏期长、破坏人体CD4 T细胞为特点，是危害极大的传染病。目前艾滋病较好的治疗方式是抗逆转录病毒疗法（ART），虽然ART并不能完全治愈艾滋病患者，但只要每天准时服药，患者血液中的病毒载量会得到控制，始终保持在较低的水平。并且患者的免疫力也不会遭到病毒的破坏。ART一般会同时使用3种及以上的药物同时服用，因此该疗法也被称为“鸡尾酒疗法”。鸡尾酒疗法取得了较好的临床效果，基本上80%的患者体内的病毒都被较好地控制住了。

值得一提的是，鸡尾酒疗法由美籍华裔科学家何大一于1996年提出，因为他在艾滋病治疗领域的巨大贡献，当年他就成为了美国《时代》周刊年度风云人物，登上了封面（图2）。

图2

然而，人类与AIDS的斗争还远远没有结束，即使鸡尾酒疗法取得了振奋人心的效果，但由于每日准时服药这种过于频繁的服药频率，病人对于此疗法的依从性（adherence）并不是特别好。这使得人们期望开发一些长效的（long-acting）、服药频率较低的药物。最近被大家传遍的在Nature上发表的“Clinical targeting of HIV capsidprotein with a long-acting smallmolecule”文章里就开发出了这样一种“打一针，管半年”的药物。而这并不是第一款长效药物，今日小编就带大家来了解了解一些其他的治疗性或是HIV暴露前预防性（PrEP）长效药。

▉临床研究中的长效抗艾药物

a| Cabotegravir

图3

Cabotegravir（CAB）是一款正在临床试验中的HIV整合酶抑制剂药物，它的结构跟度鲁特韦（dolutegravir，也是HIV整合酶抑制剂药物）相似。然而前者在体外实验中显示出十分有效的抗HIV活性，即使是那些对其他HIV整合酶抑制剂产生抗药性的HIV也不同程度的受到了Cabotegravir的抑制。

目前口服用的以及注射用的CAB都在临床探索之中。口服用的CAB平均血浆半衰期为31.5小时，而注射用的CAB LA（LA=Long-Acting）（被制成了纳米悬浮剂），无论给非艾滋病患者进行肌内注射还是皮下注射，注射后52周仍可在血液中保持着相当的浓度，并且CAB LA于人体的副作用也较小。

口服CAB可使得HIV RNA数量的大大减少（2.2~2.3 log10copies/ml），注射用的CAB LA正处于临床Ⅲ期的非劣效性（noninferiority）试验，用于评估有着高风险患艾滋可能的人群中预防艾滋病（PrEP）的效果，该试验将8周肌内注射一次CAB LA与每日服用tenofovir/emtricitabine的效果相比较。

b| Rilpivirine

图4

Rilpivirine（RPV）——利匹韦林，是一个非核苷逆转录酶抑制剂，已被FDA批准为HIV药物，利匹韦林是作为鸡尾酒疗法中的一种药物来使用的。在以前的临床试验中利匹韦林展现出了良好的抗HIV效果以及安全性。虽然在鸡尾酒疗法中其作为口服药物，但是利匹韦林也可同CAB LA一样被制成纳米悬浮剂注射用，一般4~8周注射一次即可。已经有Ⅰ期的临床试验结果显示这样注射用的RPV LA最终在血浆中达到的浓度与口服达到的浓度是相差无几的。另外也有研究显示RPVLA在血浆、以及其他组织中可持续存在高达12周，并因此想将RPV LA作为PrEP的药物。然而此项研究中，有一位参与者在12周时感染了对RPV产生耐药性的HIV，所以仅仅将注射用的RPV用于PrEP似乎并不是一个好的预防艾滋病的方法。并且也有体外试验显示RPV LA仅仅在直肠组织中有显著的对HIV复制的抑制，暗示其并不能在所有组织中较好抑制HIV的增殖。

c| Cabotegravir 与 Rilpivirine 的联合疗法

对于易变的HIV而言，鸡尾酒疗法的优势就在于尽可能地全方位打击病毒，降低其耐药性产生的可能。如果CAB与RPV二者互不干扰的话，其联合疗法也应当起到更好的效果。令人高兴的是，确实二者的联用起到了较好的效果。已经有Ⅱb期临床试验（LATTLE-2）证明了二者联用的效果，不论是每四周注射一次400mg CAB与600mg RPV或是每八周注射一次600mg CAB与900mg RPV都得到了理想的结果，286名HIV患者从第20周开始接受治疗，在第96周时90%左右的患者体内HIVRNA的浓度都控制在了50 copies/ml以下。当然也有一些注射部位副作用反应发生，然而只有两名患者因为此原因退出了注射治疗。这项试验因此成为了证明CAB与RPV注射联用疗法拥有较好效果的里程碑试验。目前一些Ⅲ期临床试验正在开展，用于研究此疗法的具体效果。由于仅需4周或是8周注射一次，摆脱了每天必须按时吃药的限制，患者的依从性将会大大提升，期待CAB与RPV联合注射疗法能成为艾滋病疗法中的另一颗“明星”。

d| Ibalizumab

图5

ibalizumab是单克隆抗体药物，属于人源IgG抗体。它的结合靶点为CD4的胞外结构域，这样就抑制了HIV进入CD4+ T cell的过程（如图5）。并且ibalizumab与CD4的结合位点并不和MHCⅡ与CD4的结合位点重复，意味着此抗体几乎不会对病人的免疫系统带来负面影响。ibalizumab是FAD批准使用的抗艾药物，被FDA授予了“孤儿药“资格，主要用于有多重耐药性的HIV病人。ibalizumab需静脉一次注射2000mg，后续只要每两周注射800mg即可维持正常的药效。在Ⅲ期临床试验结果中显示，结合其他背景疗法，43~50%的患者在第25周时体内病毒载量就降低到了50copies/ml以下。值得一提的是，ibalizumab是中国第一个走出国门的生物药，并且它的开发也是由提出鸡尾酒疗法的何大一主导的。

▉ 结语

本期主要带给大家部分正处于临床试验或是已经上市的长效抗艾药物，长效的抗艾药物并不是追求药物的直接效果上优于现有的疗法。因为现有的疗法大都要求病人每日按时服药，导致病人的依从性较差，从而侧面降低了药物的效果。长效的药物让艾滋病患者不用每日“提心吊胆”，也有利于患者们保护自己的隐私。另外，由于HIV的特性，长久的药效也更有利于抑制HIV在病人体内的复制。

下一期将会继续介绍临床试验中的一些抗艾药物，后续也会向大家讲述一些处于开发中的新长效药。谢谢读者老爷们的观看！

参考资料：

1.https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-med-041217-013717

2.http://51jinke.com/news/5c986b97d42cbc2258da2d5d

3.https://www.ox.ac.uk/news/2016-10-04-hiv-cure-hope-thanks-collaboration

4.http://content.time.com/time/covers/0,16641,19961230,00.html

5.https://www.wikipedia.org

6.http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/content/2/8/a006866.full?sid=307b1bff-2980-4d0e-a829-5a19b9e8c1cd