昨日，美国生物技术公司Alnylam宣布其RNAi药物patisiran在一个家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）三期临床达到一级、二级终点，这是RNAi药物首次在三期临床达到主要临床终点。这个名为Apollo的试验招募225名患者，使用18个月一级终点mNIS+7和二级终点NorfolkQoL都显着下降，显示该药物不仅减缓疾病恶化，还可能在逆转疾病。用药组和安慰剂组退出率分别为7.4和37.7%，也说明用药组疗效显着。两组死亡率分别为4.7%和7.8%，但似乎未达到统计显着。最重要的是patisiran似乎没有遇到困扰RNA药物的安全性问题，当然具体数据还要在11月的会议才能公布。受此消息影响ALNY今天上扬52%，而竞争对手Ionis下滑9%。
FAP是一种罕见遗传疾病，但发病较晚，通常成年以后才发病。这个病不仅严重影响生活质量，而且也致死性很高，诊断后生存期低于15年。今天这个人群是FAP的一种，由转甲状腺素（TTR，一种转运蛋白）淀粉样变性导致三级结构折叠出错，引起变性蛋白在组织的蓄积。这种疾病很难用传统药物控制，而RNA药物如patisiran和Ionis的反义核酸（ASO）药物NEURO-TTR可以选择性降解TTR的mRNA避免毒性蛋白的合成。当然现在正在兴起的蛋白降解技术如Protac将来也可能治疗这类疾病。
RNAi是1998年发现的现象，2006年这个发现就获得诺贝尔奖金，这在现代很少见，今天的结果算是给诺奖委员会的冒进一个交代。RNAi在研究中用的很多，但在临床转化上和其它新治疗板块如抗体、ASO、基因疗法、细胞疗法一样经历了九九八十一难。早期以为RNAi选择性高于传统药物，后来发现高选择性的RNAi有、但得仔细找。10年前有人指出只有C9-11序列是真正特异性片段，其它20几个核苷酸序列特异性很差。但是RNA药物最大的技术障碍还不是选择性，而是稳定性、免疫原性、过膜性、大规模生产等传统药物不怎么常遇到的问题、以及衍生的递送、安全性挑战。
有效的化学修饰可以解决大部分上述问题，但适当的剂型也很重要。Patisiran是个脂质体剂型，这是早期靶向肝的一常用技术，但免疫原性较强，安全性较差。Patisiran虽然可能成为第一个上市RNAi药物，但极有可能成为最后一个脂质体剂型RNA药物。去年Arrowhead也宣布将终止其疏水性EX1递送系统的开发。现在更多用的是一个叫做GalNAc的化学修饰，肝靶向效果很好，而且不必静脉注射、皮下给药即可，IV给药是Patisiran和ASO药物竞争的一个主要劣势。PCSK9的RNAi药物Inclisiran就是使用的这个技术。但这个技术也不是就没问题。去年ALNY的另一个FAP药物revusiran在一个三期临床中造成多人死亡被终止，今年一个血友病药物fitusiran因造成一人血栓死亡也被叫停。
大药厂早期曾对RNAi报以巨大希望，但随着这个新技术在临床不可避免遇到各种坎坷，默沙东、罗氏、诺华等先后退出RNAi，去年葛兰素终止了与Ionis的部分ASO项目。赛诺菲2014年开始与ALNY合作开发RNAi现在看是颇有远见。最近诺华重返ASO领域，施贵宝也收购一些RNA资产。加上去年SMA药物Nusinersen的上市和多个mRNA、microRNA企业的高调出现，今年更有针对RNA的小分子药物公司Arrakis闪亮登场，RNA药物成为下一类主流药物的条件似乎已经开始成熟。

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