击中移动目标

2023 年 3 月 29 日流感

作者：Holge Hannemann，The Native Antigen Company 研究总监

甲型流感病毒B 和 B 是一个主要的公共卫生问题，每年主要影响全世界数百万人的咽部、气管，有时甚至影响肺部，症状从轻微到危及生命不等。除了季节性爆发（通常在冬季流行）之外，还有即将到来的大量流行性流感毒株，它们有可能使医疗保健系统陷入停顿，因为大多数人几乎没有免疫力或没有免疫力。预防流感最有效的措施是接种疫苗。在这里，我将探讨与流感疫苗开发相关的挑战——以及希望解决这些挑战的新兴技术。

当前的疫苗情况

图 1. 抗原漂移是较小突变的逐渐积累，而抗原漂移是突然、剧烈的变化。

大多数流感疫苗都会引发针对主要病毒表面蛋白、血凝素 (HA) 和神经氨酸酶 (NA) 的抗体。这对疫苗配方提出了挑战，因为进化这些蛋白质的变化使病毒能够通过称为抗原漂移和转移 (1) 的现象组合来逃避适应性免疫反应，如图 1 所示。当流感病毒的 HA 和 NA 表面蛋白不断发生变化时，就会发生抗原漂移通过突变。这些变化会随着时间的推移而累积，从而转化病毒并使它们能够逃脱宿主的识别，而不会妨碍它们进入细胞的能力。另一方面，抗原转移更为罕见，其定义为甲型流感病毒与其他流感病毒亚型的基因组重配导致 HA 和 NA 的突然变化，这些病毒亚型共同感染同一宿主细胞，流感病毒的分段性质使其成为可能基因组。这些剧烈的变化使流感病毒能够完全措手不及地抓住我们的免疫系统并迅速在人群中传播，从而导致大流行。 1918 年西班牙流感和 1968/1969 年流感大流行就是这方面的两个著名历史例子。作为因此，疫苗配方必须定期更新，以跟上流感病毒的新形式。

标准流感疫苗是由使用鸡蛋生产的灭活和减毒活病毒制成的——每年，疫苗生产商消耗数百万这个过程中的鸡蛋。尽管这是当前的领先策略，但它是一个高度复杂且耗时的过程，通常需要 6-8 个月才能生产出足够的数量。由于所涉及的时间跨度很长，WHO 每年召开两次会议，为即将到来的北半球和南半球流感季节预测和选择疫苗成分。这些预测为整个疫苗开发链提供信息——从用于研发的试剂到选择配方和疫苗本身的制造。不幸的是，尽管做出了这些努力，疫苗的效力通常低于 60%，甚至可能低至 10% (2)。应变预测的不确定性可能会导致疫苗与那个季节流行的毒株明显不同 (3)。

由于疫苗在预防严重流感爆发方面发挥着如此重要的作用，因此其开发和生产中的挑战对人类健康。这种风险在大流行期间会加剧，正如我们在 2009 年毁灭性的猪流感爆发中所看到的那样——在此期间，延迟推出疫苗被认为导致了数千人的额外死亡 (4)。因此，行业内大力推动更可持续和更有效的替代品。目前正在探索的一种途径是通用流感疫苗。一种成功的通用疫苗将理想地消除季节性重新配制的需要，通过提供针对多种流感亚型和新兴毒株的强大、持久的保护，而不是仅仅针对少数几种。通用疫苗的一个流行目标是 HA 的茎结构域，它在膜融合中起着基础性作用。不像他对于 HA 蛋白，茎通常保持不变，并且引发的抗体往往会抵御各种其他菌株 (5)。许多候选人正在开发中，并采取了各种方法。

所有的眼睛都在前方，所有的眼睛都在球上……

图 2. 传统季节性流感疫苗针对 HA 蛋白的\"头部”，而通用疫苗触发抗体 (部分以灰色显示）与茎（浅蓝色）结合 (7)。

虽然由于 Moderna 和 Pfizer-BioNTech 它们现在很有名，但 mRNA 疫苗一直在开发中作为减毒活疫苗的替代品/在 SARS-CoV-2 大流行爆发之前，将病毒/重组蛋白疫苗灭活了一段时间。这该技术的工作原理是将 mRNA 传递给随后表达 HA 蛋白的细胞，然后人体可以产生针对该蛋白的抗体。我们已经看到该平台的成功程度，使研究人员能够快速交换不同抗原的 mRNA 编码。这项技术对流感有很大的希望，因为它提供了一种无需重复批准程序即可快速改变疫苗目标的方法，从而使用高度模块化的技术和制造来对冲赌注并快速应对新出现和潜在的大流行毒株。 mRNA 疫苗的其他好处包括比传统的基于鸡蛋的方法更短的制造周期，以及更大的潜在功效。将这项技术与通用疫苗方法相结合可能是克服季节性流感挑战和消除流行病威胁的关键。

宾夕法尼亚大学的一组研究人员正在使用 mRNA 技术测试一种通用疫苗，该疫苗可包含来自 20 di 的 HA 蛋白不同的流感谱系 (6)。对老鼠和雪貂的研究表明，即使接触疫苗中未包含的毒株，也能在减少疾病迹象和防止死亡方面取得令人鼓舞的结果。尽管这些新技术为未来带来了令人振奋的发展和可能性，但同样重要的是要专注于改进现有疫苗并创建可立即实施的解决方案。下一代佐剂可以通过增强和调节免疫反应来提供答案。佐剂是通过各种机制增强免疫反应的物质——包括抗原库的产生、先天免疫反应的激活、免疫细胞的募集和抗原摄取的改善。目前只有六种获得许可的佐剂可与流感疫苗结合使用：明矾、MF59、AS03、AF03、病毒颗粒和不耐热肠毒素。因此，还有很多空间有待探索。新型佐剂的发现和设计可以与特别有助于在高危人群（例如老年人或已有病史的人群）中诱导强大的抗体反应。

最终，新兴技术在应对流感和 COVID- 19 大流行病已经证明我们有能力快速部署其中一些并取得真正的成功。为了沿着这条轨道继续前进，像我这样的试剂公司必须通过提供最新的高质量产品来继续支持疫苗开发商和制造商，以促进高效的研发。为此，我们根据 WHO 的最新预测定期更新我们的供应，确保研究人员能够尽快获得相关的重组蛋白。这种合作与交流将使人类能够继续加强流感疫苗开发的现有方法和新方法。通过改进菌株预测和疾病监测，我们将能够建立全面防御移动目标是流感。

参考文献1。 S Couma、EM Anderson、SE Hensley，病毒学年度回顾，7, 495-512 (2020)。 DOI：10.1146/annurev-virology-010320-0447462。 CDC，\"过去几个季节的疫苗有效性估计”（2022 年）。可在 https://bit.ly/3jinseM3 获得。比尔和梅琳达·盖茨基金会，\"结束流行病威胁：通用流感疫苗开发的重大挑战”（2018 年）。可在 https://bit.ly/2HwEI7F4 获得。 HV Fineberg, N Engl J Med, 270, 1335-1342 (2014)。 DOI：10.1056/ NEJMra12088025。 NIAID，\"通用流感疫苗研究”（2019 年）。可在 https://bit.ly/3l4OlTW6 获得。 NIH，\"将 mRNA 技术用于通用流感疫苗”（2022 年）。可在 https://bit.ly/3jjNluF7 获得。科学，\"创新的通用流感疫苗在首次临床试验中显示出希望”（2020 年）。可访问 https://bit.ly/3YaiYFS

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