遗传性乳腺癌和卵巢癌是由于缺乏BRCA1蛋白导致的，而基因组失稳（genomic instability）则会让原本被压缩得非常紧密的染色质区域里的重复DNA序列被\"唤醒”。

在20世纪90年代中期，人们发现BRCA1基因失活会使女性患上乳腺癌和卵巢癌，随之科研界就对该基因的抑癌功效展开了大规模的研究。但是15年来，大量的研究却没能得到一个统一的结论，大家发现BRCA1基因具有非常多种彼此相关的功能。Verma和Zhu等人最近在《自然》（Nature）的文章将给我们带来一个有望引起重大突破的科研发现——BRCA1蛋白具有可以将某些染色质区域及其相关蛋白的结构维持在压缩状态（即保持在组成型异染色质（constitutive heterochromatin）状态）的酶活性，BRCA1蛋白可能就是通过这种机制来发挥抑癌作用的。

染色体上的着丝粒位点（centromeric site）两端都是重复序列的卫星DNA（satellite DNA），如图1a所示。这些重复DNA序列和相关蛋白就组成了一种组成型异染色质——臂间异染色质（pericentric heterochromatin）。Zhu等人发现，如果细胞内缺少了BRCA1蛋白，那么这种异染色质的结构就会发生变化，继而其中一直处于沉默状态的基因会被激活，继而进行转录和翻译。其中卫星DNA序列的转录会大幅度增加。

Zhu等人进一步研究后又发现，这些卫星DNA序列发生转录之后又会给细胞带来一系列缺失了BRCA1蛋白之后才会发生的细胞事件，比如细胞出现自发性DNA断裂以及DNA同源重组修复障碍等。此外，他们还发现在细胞有丝分裂期染色体分离也会出现异常，这种情况就和臂间异染色质解聚之后出现的情况一样。所有这些研究成果都表明，在细胞缺失了BRCA1蛋白之后发生的卫星DNA转录激活事件可能是引发后续多个细胞缺陷，最终导致细胞基因组失稳的根源，如图1b所示。

图1 BRCA1蛋白缺失、卫星DNA转录以及细胞基因组失稳之间的关系。a，Zhu等人研究发现BRCA1蛋白具有促进泛素化修饰的组蛋白H2A在臂间异染色质区域富集的作用，不过他们还不清楚这种作用的具体作用机制；b，细胞内如果缺失了BRCA1蛋白会使染色体着丝粒附近原本被抑制的卫星DNA重复序列发生转录，同时伴有臂间异染色质区域泛素化修饰的组蛋白H2A减少的现象。这些都会促使基因组失稳情况发生。不过，我们还不清楚在容易患上乳腺癌和卵巢癌的BRCA1基因发生了突变的杂合体女性体内是否也会出现卫星DNA转录水平上升的情况。Ub：泛素分子；H2A：组蛋白H2A。

BRCA1蛋白含有一个RING结构域，它可以和BARD1蛋白一起组成一个具有E3泛素连接酶活性的异源二聚体，将泛素小分子连接到底物的赖氨酸残基上。根据泛素连接位置的不同，这种泛素化修饰的结果可能会让被修饰蛋白降解，也可能会让被修饰蛋白的活性发生改变。虽然我们到现在既不清楚BRCA1蛋白依赖的泛素修饰化作用的特点，也不清楚其具体功能，但是Zhu等人还是发现，在缺失了BRCA1蛋白的细胞内，正常的BRCA1蛋白（非失活的BRCA1蛋白）可以抑制卫星DNA的转录。因此至少可以认为BRCA1蛋白的E3泛素连接酶活性对维持细胞异染色质的结构起到了一定的作用。

Zhu等人能够发现这一现象是因为他们观察到在臂间异染色质区域里会富集BRCA1蛋白和与转录调控作用有关的泛素化修饰的组蛋白H2A。Zhu等人发现，如果细胞里缺失了BRCA1蛋白，那么在臂间异染色质区域富集的泛素化修饰的组蛋白H2A就会减少，但是如果在细胞内再表达正常的BRCA1蛋白（而不是失活的BRCA1蛋白）就又可以让H2A的水平恢复正常。这也就是说，BRCA1蛋白似乎与泛素化组蛋白H2A在臂间异染色质区域的富集密切相关，但是在体内BRCA1蛋白究竟是参与了H2A蛋白的泛素化修饰作用还是将已经泛素化修饰的H2A蛋白招募到异染色质处目前还不清楚。

Zhu等人发现，在缺失了BRCA1蛋白的细胞内，结合了一个泛素小分子的H2A蛋白可以部分抑制卫星DNA的转录活性，但是他们还不清楚这些H2A融合蛋白是不是一定要先定位到异染色质处才能发挥这种抑制作用。这些泛素化修饰的H2A蛋白还可以（至少在一定程度上）改善细胞缺失了BRCA1蛋白之后出现的各种异常状态，比如生长停滞或同源重组修复受损等等，这更进一步说明了卫星DNA转录与细胞各种异常之间的关系。上述所有这些发现都表明，BRCA1蛋白可以通过泛素化修饰的组蛋白H2A维持臂间异染色质的结构，但是具体的作用机制还不清楚。

这一研究得到的几点发现也和相关领域的研究工作擦出了火花。比如在DNA断裂处的H2A蛋白也会出现泛素化修饰的情况，不过那是由RNF8蛋白和RNF168蛋白催化完成的。H2A蛋白经泛素化修饰之后会将BRCA1蛋白招募至DNA断裂处。所以在这种情况下，H2A蛋白的泛素化修饰作用似乎又与BRCA1蛋白无关了。不过，DNA断裂之后发生的组蛋白修饰和组成型异染色质处发生的组蛋白修饰可能是完全不同的两种情况。

另一项研究关注的则是另一种对组蛋白H2A进行泛素化修饰的泛素连接酶。细胞内如果因为多梳家族蛋白（Polycomb-group protein）的作用缺失了与基因表达沉默相关的RING泛素连接酶（RING ubiquitin ligase），那么细胞内经泛素化修饰的H2A蛋白的总含量会大幅度降低。但是Zhu等人却发现，此时聚集在异染色质区域的泛素化H2A蛋白的水平却并没有受到影响。这一发现说明在细胞内可能只有一小部分H2A蛋白（这部分H2A蛋白上携带的泛素标志物会与其它H2A蛋白有所不同）会在BRCA1蛋白抑制卫星DNA转录的过程中起到介导作用。

很多证据都表明BRCA1蛋白参与了DNA同源重组修复过程。在缺失了BRCA1蛋白的细胞里同源重组机制会出现异常，据信这与细胞染色体结构异常和基因突变率增高都有关系。

Zhu等人的研究发现彻底颠覆了我们以往对BRCA1蛋白在DNA同源重组机制中扮演角色的认识，我们一直认为BRCA1蛋白是在DNA断裂处聚集，并与其它蛋白形成复合体来发挥DNA修复作用。Zhu等人研究发现在缺失了BRCA1蛋白之后，卫星DNA会发生转录，所以同源重组作用会受到干扰。之前有研究发现，BRCA1蛋白参与DNA修复作用是不需要它的E3泛素连接酶活性的。Zhu等人却不这么认为。我们还不知道应该如何面对这两种截然相反的结论。可能在过表达卫星DNA产物之后再来看看DNA损伤的修复情况就能得到最终的答案了。

值得一提的是Zhu等人首次报道了在缺失了BRCA1蛋白的小鼠和人体肿瘤细胞中，卫星DNA的转录和表达会失去抑制的现象。不过，在发生了BRCA1基因突变的人体内这种情况是否与癌变有关，又是如何促进癌变发生的，我们还不清楚。人体只需要遗传一个拷贝的单碱基突变BRCA1基因，就足以被认定为癌症易患人群了，不过科学家们还不知道这种BRCA1基因杂合情况是否能够抑制卫星DNA的转录和表达。由于在很多人体上皮肿瘤细胞中也发现了卫星DNA去抑制的现象，所以这可能会是一个与肿瘤进展到晚期相关的普遍事件。不论现在对卫星DNA去抑制后转录激活、BRCA1蛋白缺失以及细胞基因组失稳之间的关系存在多少争论，不可否认的是，Zhu等人的发现至少为我们指出了一条新的抗癌道路。

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