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艾米丽·洛克 (Emily Locke) 撰写

治愈艾滋病毒/艾滋病仍然是我们这个时代面临的巨大医学挑战之一 - 但现在，第一次，也许是在全世界范围内消灭这种致命病毒的机会！初创公司PROVIREX开发了一种对受感染细胞进行基因组编辑的新技术，可用于去除基因组c 病原体材料无误。这项创新提供了一种工具，可以使受影响的患者细胞永久且精确地免受艾滋病毒侵害。这一令人难以置信的医学突破的根源在哪里？就在 Biomol 的故乡汉堡！这里正在建设一个新的治疗艾滋病毒等严重传染病治疗方法的开发中心，生物技术公司 PROVIREX 目前正在巴伦费尔德为其建立专门实验室[1]。该治疗中心不仅将使新基因组编辑技术的进一步临床开发和经济利用成为可能，而且还将使汉堡自由汉萨城在现代生物医学领域处于欧洲领先地位！

这些主题等待着您：

1) HIV – 迄今为止不可战胜的病毒

2) 从一种病毒到多种病毒 – HIV 的复制周期

3) 病毒已经抵达细胞 – 现在怎么办？

4) HIV 感染通常致命的过程

5) Pi抗击 HI 病毒的失败

6) 希望的一瞥：来自汉堡的新基因组编辑技术

7) 艾滋病毒治愈漫长而曲折的道路上的下一步< /p>艾滋病毒——迄今为止不可战胜的病毒

\"致命的鼠疫艾滋病”——这是 SPIEGEL 1983 年 6 月发表的标题。但即使在今天，人类免疫缺陷病毒 ( HIV）继续夺走数千人的生命。仅 2021 年，就​​有 3840 万人感染艾滋病毒，其中 65 万人最终死于艾滋病（由 HI 病毒引起的获得性免疫缺陷综合症）[2]。病原体通过接触血液、精液、阴道分泌物和母乳等体液传播，最常见的感染途径是不使用避孕套的肛交或阴道性交。其他常见的感染途径包括在静脉吸毒期间使用受污染的注射器以及感染艾滋病毒的母亲在怀孕或母乳喂养期间将其传染给孩子[3].

HIV 属于逆转录病毒家族。已知有两种不同的包膜病毒：HIV I 型和II 型。病毒颗粒的直径约为 100 至 120 nm，大于病毒的平均直径。衣壳含有病毒颗粒生存所必需的酶和辅助蛋白。逆转录酶、整合酶和蛋白酶对于复制周期尤为重要（见图 1）[4]。

从一种病毒到多种病毒 - HIV 的复制周期

原则上，艾滋病毒像任何其他逆转录病毒一样进行复制，但这种病原体的特殊性在于它感染的细胞类型。也就是说，病毒需要在其表面表达CD4受体的宿主细胞（CD4+细胞）才能复制。任何免疫学家都会知道其中特别包括 T 辅助细胞。它们在重要的免疫生物学过程中协助其他白细胞，例如激活细胞毒性 T淋巴细胞和 B 淋巴细胞成熟为浆细胞和记忆细胞。受感染的静息 CD4+ 细胞是 HIV 尚未被根除以及在停止抗逆转录病毒药物治疗后经常出现复发的原因。

HIV 与其他任何疾病一样病毒只能在宿主的帮助下进行复制。为此，病毒包膜首先与被感染的细胞融合。这是通过病毒表面蛋白 GP41 和 GP120 与宿主的 CD4 受体结合而发生的，之后跨膜蛋白 GP41 发生构象变化。这一过程通常被称为\"快速作用机制”，将病毒和细胞膜融合在一起，从而将遗传信息以及 HI 病毒蛋白释放到细胞质中（图 1）[5]。除了 CD4 受体外，还有其他参与病毒结合的辅助受体：趋化因子受体 CCR5 和 CXCR4。快递的差异这些受体的结合会影响感染的可能性以及 HIV 感染的过程 [6]。

图1：HIV的复制周期。与宿主细胞的结合代表感染的第一步。除其他成分外，它还涉及 HI 病毒的 gp120 包膜蛋白。病毒通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞，并释放病毒 RNA。通过病毒自身的逆转录酶，RNA 被转录成 cDNA，然后整合到宿主基因组中。利用宿主细胞的蛋白质生物合成机制，产生新的病毒颗粒并组装新的病毒。钍最后一步是新病毒的释放（来源：https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HIV-replication-cycle-en.svg）。

病毒已到达细胞 -现在怎么办？

现在 HI 病毒已进入宿主细胞 - 但它如何复制？为了做到这一点，它首先必须完成一项相当困难的任务：它必须将其遗传物质整合到宿主细胞的遗传物质中。让这件事变得特别棘手的是，病原体具有 RNA 基因组，而细胞的基因组以双链 DNA 形式存在于细胞核中。但即使如此显着的差异似乎也不是 HI 病毒的主要障碍：毕竟，它为此目的带来了逆转录酶。在宿主细胞的细胞质中，这种酶将病毒 RNA 转化为原病毒 DNA，这一过程称为逆转录（图 1）。

病毒基因组现在以其DNA形式被运输到细胞核中，在那里我在另一种称为整合酶的酶的帮助下，t被整合到人类基因组中[7]。在这里，它现在可以被宿主细胞的聚合酶转录并随后被翻译。产生的前体蛋白被病毒蛋白酶切割，然后组装成新的病毒颗粒。成熟的子病毒体从质膜上萌芽，准备感染下一个细胞（图 1）。

HIV 感染通常是致命的过程

在这样，病毒就会在体内传播得越来越远——但是典型感染的实际过程是怎样的呢？首先，急性感染通常在潜伏期约三至六周后发生（图2）。这伴随着发烧、疲劳和头痛等症状——因此，感染者感觉类似于流感样感染[8]。这也是不幸的是，急性 HIV 感染通常未被发现的原因。

由此产生的 lack 治疗导致感染进入潜伏期。这种情况通常会持续数年，并且不伴有严重的身体症状。然而，体内的 CD4+ T 辅助细胞不断遭到破坏，从而削弱了免疫系统。与此同时，病毒RNA的拷贝数不断增加。如果不治疗感染，会导致 CD4+ 细胞数量进一步严重下降，而病毒 RNA 数量大幅增加。该病程最终以严重的免疫缺陷而告终，即所谓的艾滋病（图2）。这可能导致机会性疾病、卡波西肉瘤、恶性淋巴瘤，通常最终导致患者死亡 [9]。

图 2：非典型 HIV 感染过程。感染 HI 病毒后， CD4+T辅助细胞数量急剧减少，感染的第一阶段称为急性期（初次感染），此期间病毒载量也达到第一个高峰，约九周后开始潜伏期，持续数周。通常无严重症状，由于T细胞的不断破坏和病毒颗粒的不断增加，感染最终进入最后阶段，其症状被概括为艾滋病（来源：https://commons. wikimedia.org/wiki/File:Hiv-timecourse_copy.svg)。

对抗 HI 病毒的陷阱

尚未找到治疗艾滋病毒的方法。尽管如此，有所谓的抗逆转录病毒疗法（ART）和高效抗逆转录病毒疗法（HAART），它们通过组合不同的药物，至少能够减缓病毒在体内的繁殖，几乎完全阻止艾滋病的爆发。但为什么对抗艾滋病如此困难呢？毕竟，对于各种其他（病毒）疾病都有有效的药物甚至疫苗。

主要问题是 HI 病毒感染细胞免疫系统的。虽然身体实际上想要防御另一种病原体，但受感染的免疫细胞却开始产生病毒蛋白并释放新病毒。通过这种方式，病毒巧妙地躲避抗病毒药物和免疫系统的攻击。使有效药物和疫苗的开发变得复杂的另一个关键方面是艾滋病毒异常的生存能力，这是由高突变率造成的。这是由于逆转录过程极易出错，导致遗传物质重复变化[10]。由此产生的频繁突变表面蛋白使得医学很难用抗逆转录病毒药物或疫苗来对抗病毒，从而使艾滋病毒具有进化优势。从这个角度来看，全球范围内同一时间进化出的流感病毒新变种数量甚至不及单个受感染人类中 HI 病毒的一半[4]。

希望的一瞥：来自汉堡的新基因组编辑技术

然而，经过数十年的研究，目标可能最终已经实现：艾滋病毒和艾滋病的治愈方法指日可待。总部位于汉堡的初创公司 PROVIREX 开发了一种新技术，可以成功地永久、精确地清除受感染细胞中的艾滋病毒。它基于同样位于汉堡的莱布尼茨实验病毒学研究所的 Joachim Hauber 教授和德累斯顿工业大学的 Frank Buchholz 教授的研究。创新治疗方法的原理基于位点特异性基因组手术技术科学家利用\"基因剪刀”精确切除染色体整合的病毒基因组，即所谓的原病毒（图 3）[11]。

这种基因剪刀是高度特异性的设计重组酶，称为 Brec1（宽范围重组酶 1）。该重组酶可识别大多数临床相关 HIV I 型毒株和亚型的 LTR（长末端重复序列）中发现的不对称 34 个碱基对长基因序列。与 HIV-1 基因组的其他片段不同，该序列似乎高度保守，因此不易发生突变[12]。与 CRISPR-Cas 等现有基因组编辑技术相比，Brec1 的一个优势是其功能独立于宿主 DNA 修复。 CRISPR-Cas 引起的 DNA 双链断裂必须通过同源修复或非同源末端连接重新组装。 Brec1 的情况则不同：重组酶在去除前病毒 HIV DNA 后自行正确地重新组装受感染细胞的基因组，并且不会引起突变（图3）。它以核苷酸精度起作用并产生完全无错误的重组体！此外，Brec1具有高度特异性，在体外和体内表现出无与伦比的持久抗病毒作用。 PROVIREX 证实血浆中的病毒载量降至最敏感测试系统检测限以下的水平，而且未观察到复发[13]。

图 3 : Brec1 的治疗机制。整合到宿主细胞基因组中的 HIV DNA（原病毒 DNA）两侧是 LTR。 Brec1 可识别多种 HIV 类型 LTR 中出现的特定基因序列。这使得重组酶能够选择性去除原病毒DNA，并独立且无错误地重新组装DNA双链断裂。然后切除的病毒 DNA 被降解（来源：https://www.provirex.de/）。

这段来自莱布尼茨实验病毒学研究所的短视频说明了Brec1 重组酶的机制：BREC1 重组酶的工作原理

漫长而曲折的 HIV 治愈之路的下一步

这项创新技术尚未投入使用，因为与任何新的治疗方法一样，在新技术推向市场之前必须首先完成多项临床试验。然而，与汉堡-埃彭多夫大学医学中心 (UKE) 合作，该方法已经准备好进行临床试验。最初，将在 UKE 干细胞治疗诊所对 8 名 HIV 患者进行干细胞治疗进行评估。尼古拉斯·克罗格 (Nicolaus Kröger) 的指导。德国联邦教育和研究部 (BMBF)、汉堡参议院和 ForTra gGmbH 已为 Else Kröner-Fresenius 基金会的研究转移提供了相应的资金和投资 [11]。此外，PROVIREX 正在同时开发设计重组酶的新管理形式，这将允许通过注射更轻松、直接地应用 [1]。

但它并不止于此HIV：新的基于重组酶的基因组编辑是一种平台技术，对许多其他应用领域都很感兴趣，并且可以简化许多其他治疗。 PROVIREX 未来将继续致力于一流的先进治疗药品 (ATMP) 的研究，希望能够对抗更多危及生命的持续性病毒感染 [12]。但目前，在 Biomol，我们继续热切地关注漫长而曲折的医学和社会历史性突破治愈艾滋病毒和艾滋病之路 - 汉堡制造！

特别感谢 PROVIREX 允许在Brec1 功能。

来源

[1] https://www.hamburg.de/bwfgb/16615938 /grundsteinlegung-campus-schlueterstrasse/，最后访问：2022 年 11 月 17 日

[2] https://www.unaids.org/en，最后访问：11.11 .2022

[3] https://www.cdc.gov/hiv/risk/estimates/riskbehaviors.html，最后访问时间：2022 年 11 月 17 日

[4] https://de.wikipedia.org/wiki/HIV，最后访问时间：2022 年 11 月 17 日

[5] Wilen, C. B., Tilton, J. C., Doms, R. W. HIV：细胞结合和进入。冷泉港医学观点第 2,8 卷 (2012)。

[6] Winkler, C. 等人。 SDF-1趋化因子基因变异对艾滋病发病机制的遗传限制。活着的斯图尔特dy、血友病生长和发育研究 (HGDS)、多中心艾滋病队列研究 (MACS)、多中心血友病队列研究 (MHCS)、旧金山市队列 (SFCC)。 Science 279(5349):389-93 (1998)。

[7] V. Poletti、F. Mavilio。逆转录病毒和宿主细胞基因组之间的相互作用。分子疗法。方法与临床开发，第 8 卷，31–41 (2018)。

[8] Schafberger, A.、Sweers, H. HIV/AIDS – Heutiger Wissensstand。德国艾滋病援助组织(2008)。

[9] https://www.aidshilfe.de/hiv-symptome-verlauf，最后访问时间：2022 年 11 月 17 日

[10] Korber, B. 等人。当代 HIV-1 变异的进化和免疫学意义，英国医学通报，第 58,1:19–42 (2001)。

[11] https:// /www.bionity.com/de/news/1166076/neuer-ansatz-zur-heilung-von-hiv.html，最后访问：2022年11月17日

[12] Karpinski, J 等人。重组酶的定向进化，以高特异性切除大多数 HIV-1 初级分离株的原病毒。Nat Biotechnol 34, 401–409 (2016)。

[13] https://www.provirex.de/，最后访问时间：2022 年 11 月 17 日

预览图像：https://unsplash.com/photos/cI8T6zeDbZw

标签：基因治疗、免疫、期刊俱乐部、科学史、T 细胞、病毒

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