Bellbrook 实验室对 BTK 抑制剂的挑战性搜索 / 2022 年 12 月 27 日星期二 / 发表于 Emerging Targets、HTS Assays、先天免疫布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是一种 76kDa 非受体 Tec 激酶，在 B 细胞发育、免疫、自身免疫、感染和癌症。从干到尾，它由一个 N 端 plekstrin 同源 (PH) 结构域、一个 TEC 同源 (TH) 结构域、两个 SRC 同源（SH2 和 SH3）结构域和一个 C 端激酶结构域组成。与 SRC 不同，BTK 是一种细胞质蛋白，仅在招募时存在于细胞膜内部。1 结构和相应功能BTK 的 PH 结构域结合生物膜内的磷脂酰肌醇脂质、磷脂酶 C γ 2 (PLCg2) 和磷脂酰肌醇 (3,4,5)-三磷酸（画中画3）。在非活性状态下，TH 结构域结合激酶结构域的激活环面，在空间上阻碍 PH 结构域的脂质结合袋。同样，在以下条件下失活后，SH2 和 SH3 结构域结合激酶结构域的远端，以限制对其活性位点的访问。一旦到达细胞膜，BTK 就会通过与 SRC 激酶的相互作用而被激活，并在激酶的 551 位发生磷酸化。这也可以通过与 SYK 激酶相互作用来发生。 SH2 结构域和激酶结构域一起形成变构界面，对于 BTK 的激活至关重要。1当 BTK 的 PH 结构域与膜结合时，随后的 PIP3 相互作用会诱导 BTK 磷酸化 PLCg2。磷酸化的 PLCg2 将 PIP2 水解成两个第二信使：三磷酸肌醇 (IP3) 和二酰甘油 (DAG)，调节下游蛋白质信号传导的活性。1BTK 在免疫中的作用BTK 在几个关键领域介导受体信号传导。抗原刺激的 B 细胞受体利用 BTK 来传递其激活，从而导致 B 细胞分化和增殖。此外，BTK 与 Toll 样受体相互作用以链接适应ive 和先天免疫。 SDF-1 响应趋化因子信号传导而激活 BTK。2在免疫复合物驱动的激活中，BTK 通过增加 Treg/CD4+ 比率来影响免疫，从而对 T 细胞产生免疫抑制作用。 BTK 还参与 Mac-1 激活，将中性粒细胞募集到炎症部位。此外，由于 BTK 在 NLRP3 酪氨酸磷酸化和 IL-1β 释放中发挥关键作用，因此它是 NLRP3 炎症小体的正调节因子。 2在病原体防御领域，BTK 激活巨噬细胞中的钙调神经磷酸酶-NFAT，以击退真菌入侵者。为了应对细菌感染，它介导中性粒细胞中 SKAP-2 依赖性 ROS 激活，以增强病原体清除。当巨噬细胞 TLR 识别单链病毒 RNA 时，它们会通过 BTK 依赖性激活 NF-κB 启动信号传导。这会触发多种炎症细胞因子和趋化因子的产生以及吞噬作用。2治疗复杂性不幸的是，BTK 水平的增加支持 au抗体的产生，导致自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮（SLE）的特点是分泌自身抗体。 SLE 的自身反应性 B 细胞表现出 BTK 表达水平升高。此外，类风湿关节炎（RA）的特点是自身抗体会引起慢性炎症和关节疼痛。 BCR 信号传导导致的 B 细胞失调会驱动自身抗体和炎症细胞因子的产生，从而引发和延续 RA。在多发性硬化症中，抑制 BTK 可防止小胶质细胞吞噬髓鞘并使髓鞘脱髓鞘。2由于 BTK 在 B 细胞增殖中发挥关键作用，异常上调的 BTK 是多种淋巴细胞增殖性疾病的主要驱动因素：慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和弥漫性淋巴瘤大 B 细胞淋巴瘤。2BTK 结构域中的突变是许多疾病表现的根源，也是最近许多治疗方法的目标。由于BTK、dom的多功能、多系统交互特定抑制剂有其优点以及对其他 Tec 激酶的脱靶效应。特定的第一代和第二代抑制剂影响了天然和适应性免疫功能。此外，其他带有 Tec 结构域的蛋白质的交叉抑制也会导致出血风险增加。耐药性也成为一个问题。3 最近的研究甚至表明，不同的亚型可能是上皮癌的关键驱动因素。4 寻找有效、低副作用的抑制剂仍然是一个挑战。参考文献1。 Kueffer LE、Joseph RE 和 Andreotti AH (2021) 控制 BTK：域间相互作用及其在 BTK 监管控制中的重要性。正面。细胞开发。生物。 9:655489。 https://doi.org/10.3389/fcell.2021.6554892。 McDonald，C，Xanthopoulos，C，Kostareli，E。布鲁顿酪氨酸激酶在免疫系统和疾病中的作用。免疫学。 2021 年； 164：722-736。https://doi.org/10.1111/imm.134163。阿内森 LC、卡罗尔 KJ、鲁德曼 EM。布鲁顿氏酪氨酸基鼻酶抑制治疗类风湿性关节炎。免疫靶标 Ther. 2021 年 8 月 28 日；10:333-342。 https://doi.org/10.2147/itt.s288550.4。 Wang X、Kokabee L、Kokabee M 和 Conklin DS (2021) 癌症中的布鲁顿酪氨酸激酶及其亚型。正面。细胞开发。生物。 9：668996。 https://doi.org/10.3389/fcell.2021.668996标记为：自身免疫性疾病、BTK、先天免疫、激酶测定接下来您可以阅读什么以螺旋酶为药物发现目标使用 TBK1 抑制剂阻止癌症的发展使用 CD73 活性测定来研究腺苷通路和癌症类别公司新兴目标表观遗传学 HTS 检测先天免疫神经退行性疾病新闻产品资源成功故事未分类最近帖子Transcreener ADP2 检测有助于揭示致癌 PIK3CA 突变的机制PIK3CA 基因编码 110 kDa 催化...靶向 DDX5 抑制剂对抗癌症和病毒感染ionsDDX5（Dead-Box 5 或 p68）是成员一个家庭的...[网络研讨会]针对 DNA 损伤重新使用 Transcreener ADPR® 检测进行药物发现对博士的 DNA 损伤修复途径感兴趣...Transcreener® ADP2 检测可精确测量功能性 MAPK14 停留时间图宾根大学的研究人员使用 T...DDX1：一种多功能 RNA 解旋酶 DDX1（死） -Box Helicase 1)属于死者-...档案选择月份 2023年6月 2023年5月 2023年4月 2023年3月 2023年1月 2022年12月 2022年11月 2022年10月 2022年9月 2022年8月 2022年6月 2022年5月 2022年4月 2022年3月 2022年2月 202年1 月 2 日2022年11月 2021年10月 2021年9月 2021年8月 2021年7月 2021年6月 2021年5月 2021年4月 2021年3月 2021年2月 2021年1月 2021年12月 2020年10月 2020年10月 2020年8月 2020年8月 2020年6月 2020年5月 2020年5月 2020年4月 3月2日020 2020年2月 2020年1月 2019年12月 2019年11月2019年9月 2019年8月 2019年7月 2019年7月 2019年6月 2019年5月 2019年4月 2019年3月2019年12月 2018年11月 2018年10月 2018年9月 2018年9月 2018年8月 2018年5月 2018年3月 2018年2月 2018年12月 2017年11月 2017年10月 2017年9月 2017年8月 2017年7月 2017年6月 2017年5月 2017年4月 2017年3月 2017年2月2017年 2017年1月 2016年12月 2016年11月 2016年10月2016年9月 2016年8月 2016年5月 2016年5月 2016年4月 2016年3月 2016年2月 2016年1月 2015年12月 2015年11月 2015年10月 2015年8月 2015年8月 2015年6月 2015年5月 2015年4月 2015年3月 2015年2月 2015年1月 2015年11月2014年 10月 2014年8月 2014年7月 2014年6月是如此2011年 2011年6月 2011年4月 2010年12月 2009年11月2009 年 7 月 6 月 2 日009 2008年10月 2008年8月 2008年7月 2008年5月 2008年2月 2007年12月 2007年11月 2007年9月 2007年1月 2007年12月 2006年10月 2006年10月 2006年3月 2006年11月 2005年7月 2005年7月 2005年7月 2004年5月 2004年5月 2004年1月 贝尔布鲁克实验室s1232 Fourier Drive, Suite 115麦迪逊, 威斯康星州 53717 美国(608) 443-2400info@bellbrooklabs.com 版权所有 © 2023 BellBrook Labs |保留所有权利 |隐私政策 |使用条款 | FCOI |网站地图

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