新闻网讯(记者团 韩云巧 通讯员 于珊珊)2月21日,国际血液学权威期刊Blood杂志以封面论文发表生命学院刘木根教授团队研究文章\"BCAS2 is essential for hematopoietic stem and progenitor cell maintenance during zebrafish embryogenesis\'(Blood. 2019;133(8):805-815).该文章首次揭示了剪接因子BCAS2对造血干细胞发育与分化的调控机制.该杂志同期配发了芝加哥大学de Jong教授的题为\"Splicing uphematopoietic development\'评述论文(Blood 2019;133:770-771),对刘木根教授团队的成果进行了高度评价.de Jong教授认为该文章将引发不同剪接因子在造血作用机制的后续研究,揭示造血干细胞形成/维持/分化的新的分子机制.进一步研究还可能发现更多调控HSPCs发育以及恶性转化的差异剪接mRNAs,并为利用小分子或其它治疗手段,直接诱导HSPC分化或靶向治疗血液肿瘤提供新的切入点.

　　 造血机制在脊椎动物中高度保守.近年来国内外研究发现一些剪接因子(包括U2AF1/SF3B1/ZRSR2/SRSF2等)基因突变与骨髓增生异常综合征(MDS)/贫血以及白血病等密切相关,提示剪接调控可能在造血干细胞发育和分化过程中起着重要作用.RNA剪接是由剪接体(Spliceosome)催化的一个高度协同的过程,它于蛋白翻译前通过剪接体去除前体信使RNA的内含子合并外显子来完成的,是真核生物的前体mRNA变成成熟mRNA的过程之一.虽然,一些不同的剪接因子缺陷可以引起血液相关疾病,但是它们的表型并不完全相同,参与pre-mRNA剪接过程的剪接因子缺陷引起血液病发病的信号途径尚不明确.

　　 BCAS2(breast carcinoma amplified sequence 2)是剪接体的一个重要组成成分,前期研究发现其在调节细胞生存和发育过程中发挥重要作用.刘木根课题组也发现BCAS2在维持晶状体发育和分化中发挥作用,但BCAS2怎样在体内调节造血发育过程尚未有研究.为探讨BCAS2在体内的生理功能,刘木根课题组和武汉大学罗大极副教授合作,应用基因编辑技术构建了 BCAS2 斑马鱼基因敲除模型.研究发现,在斑马鱼中BCAS2与造血干细胞存在共定位,敲除 BCAS 2 导致斑马鱼次级造血干细胞的形成显著减少.分析造血干细胞发育和分化异常的分子机制,他们发现 BCAS2 突变导致p53及其下游靶基因的表达显著升高,进而促进造血干细胞发生凋亡.进一步机制研究发现BCAS2参与MDM4的剪接,在斑马鱼中敲除 BCAS2 引起MDM4基因第6外显子发生异常剪接,而正常MDM4表达下调,从而促进了p53的转录活性,并最终导致造血干细胞凋亡(图1).于珊珊等的研究结果表明,BCAS2作为剪接因子在造血干细胞发育和分化过程中发挥重要作用.

　　 图参与造血干细胞中MDM4前体mRNA的剪接反应,影响剪接位点的选择

　　 生命学院博士后于珊珊与副教授蒋涛为该文章并列第一作者,刘木根教授与武汉大学基础医学院罗大极副教授为共同通讯作者.此项研究工作得到国家自然科学基金/华中科技大学自主创新基金,以及华中科技大学生命科学与技术学院研究平台的资助.

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