肺癌
NTRK1
融合基因研究进展
(2014-10-1114:40
来源：丁香园
作者：
doctorwolf)
我们在存在
NTRK1
激酶结构域的肺癌组织中鉴定了新型的基因融合状态，
NTRK1
基
（
TRKA
蛋白）
。
MRRIP-NTRK1
及
CD74-NTRK1
融合都可以导致结构性的
TRKA
激酶活性的改变，
从而发挥癌基因的作用。
采用
TRKA
激
酶活性抑制剂来治疗表达
NTRK1
融合基因的细胞，
可以有效地抑制
TRKA
的自主磷酸化
过程及细胞生长。
我们在
91
例未知癌基因突变位点的肺癌患者中的其中
3
名患者组织中，
采用二代测序的方法及免疫荧光原位杂交的方法有效地证明了
NTRK1
基因融合的存在。
采用口服活性激酶抑制剂
克唑替尼
或厄洛替尼、吉非替尼等在分别有着
ALK
基因融
合或
EGFR
突变的患者当中的效果优于标准方案的化疗。
其他的癌基因，
包括
ROS1
、
RET
、
FGFR1
、
FGFR2
和
FGFR3
基因融合也在肺癌当中得到了验证，证明了靶向治疗在治疗干
预上非常大的潜力。
这些癌基因也同样发生在几种其他类型的恶性肿瘤当中，
于是这类研究
可以将靶向治疗拓展到其他肿瘤治疗的领域当中。
我们发现在
36
个患者当中，
2
例存在着框架内的基因融合，
这两例都是女性不吸烟腺
癌患者，肿瘤组织都存在
NTRK1
基因激酶结构域，
可编码
TRKA
受体酪氨酸激酶，
但是
没有其它潜在的癌基因突变。我们采用
RT-PCR
及全
cDNA
克隆的方法确认了外显子和
mRNA
的表达状态。
在第一例患者组织当中发现，肌球蛋白磷酸化酶
-Rho
交互蛋白（
MPRIP
）的
5
’端被
连接至
NTRK1
的
3
’端。
MPRIP
参与了肌动蛋白细胞骨架的调节，这与肺小细胞癌的某
种基因融合状态有一定的关系，可以推断它可能导致
TP53
的早期终止。在存在外源性
MPRIP-NTRK1
cDNA
表达的
293T
细胞中我们发现了这种
RIP-TRKA
融合蛋白的表达
（由
MPRIP-NTRK1
编码）
，这是一种恶性胸膜转移的标本，同时这个患者的肺癌组织起
源细胞（
CUTO-3
）我们也进行了细胞培养。
CUTO-3
细胞正是包含这种之前未定义蛋白
MPRIP
，这个蛋白在关键性分子
TRKA
酪氨酸残基中具备着自主磷酸化的能力。
MPRIP
有着
3
种卷取螺旋域
（
CCDs
）
，
其中一种
可以介导肌球蛋白磷酸化的相互作用。
ALK
、
ROS1
和
RET
融合基因的伴侣经常包含
CCD
，被认为有着介导二聚体形成和催化随后激酶结构域活性的作用；于是，很可能包含
着
MPRIP-NTRK1
的
CCD
都有着相似的功能。第二例患者组织内存在
CD74-NTRK1
基
因融合。
CD74
编码主要的组织相容性复合物
（
MHC
）
二型恒定链，
是一种已知的激活
ROS1
的融合伴侣，同时
CD74-TRKA
蛋白的融合被推测定位在细胞膜上。
我们采用了一种免疫荧光原位杂交（
FISH
）的方法来检测
NTRK1
基因内染色体的重
排。这些探针的杂交显示出包含着
MPRIP-NTRK1
或
CD74-NTRK1
基因融合患者组织中
5
′及
3
′端明确的分离，但是从这些样本的非肿瘤细胞或者对照组织中却没有这样的现象
（图
1
）
。
NTRK1
和
TPM3
、
TFG
或
TPR
之间的融合状态在之前的研究中，证实结肠癌
和
甲
状
腺
癌
中
都
有
存
在
。
尽
管
TPM3
定
位
在
NTRK1
的
近
端
，
FISH
也
可
在
包
含
TPM3-NTRK1
融合的
KM12
结肠癌细胞系中检测到
5
′及
3
′端的分离。
采用这种
FISH
检测手段，
56
例未检测到癌基因突变的患者进行了
NTRK1
基因重排
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