发布于 2023 年 4 月 17 日
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基因编辑已经出现作为治疗多种遗传疾病的有前途的策略。然而，基因治疗的功效受到将治疗剂递送至靶细胞的挑战的限制。信使 RNA (mRNA) 技术的最新进展使将治疗基因直接引入细胞成为可能，但这种方法的功效仍然受到递送方法的限制。
靶向 mRNA 递送：使用 RGD 肽提高特异性和效率
宾夕法尼亚大学的研究人员最近研究了 RGD 肽的潜在用途-用于靶向 mRNA 递送和基因编辑应用的缀合脂质。 RGD 肽可以与在许多类型的癌细胞中过度表达的特定细胞表面受体结合。研究人员合成了一系列 RGD 肽偶联的可电离脂质，这些脂质与 DOPE、胆固醇和脂质 PEG 配制形成脂质纳米颗粒，用于在体外和体内递送 mRNA，以及共同递送 Cas9 mRNA 和用于评估的 sgRNA 作为基因编辑应用程序的平台。研究发现，RGD 肽缀合脂质能够有效地将 mRNA 递送至特定细胞类型，并实现高水平的基因编辑效率。研究人员使用荧光素酶报告系统证明了脂质在体外的功效，表明它们能够以高特异性和效率将 mRNA 递送至 HeLa 细胞。脂质还能够将编码 CRISPR-Cas9 基因编辑系统和碱基编辑器 BE3 的 mRNA 传递给 HeLa 细胞ls，从而实现高效的基因编辑。
基于 RGD 肽的脂质用于靶向 mRNA 递送相对于其他方法的优势
使用基于 RGD 肽的脂质用于靶向 mRNA 递送有几个与其他交付方式相比的潜在优势。
1.提高特异性：RGD肽可以选择性靶向过表达相应细胞表面受体的细胞，从而提高治疗的特异性。这对于基因疗法尤为重要，因为脱靶效应会导致不必要的副作用和疗效降低。通过使用 RGD 肽靶向具有高水平特定表面受体的细胞，可以将治疗直接递送至需要它的细胞，同时最大限度地减少与健康细胞的接触。这可以提高基因治疗的治疗指数，提高疗效。
2.增强细胞摄取：mRNA 是一种脆弱的分子，很容易被血液中的酶降解并且难以传递到细胞。基于 RGD 肽的脂质可以保护 mRNA 免于降解并促进其被细胞摄取。脂质在 mRNA 周围形成保护层，使其能够在血液中存活更长时间，并增加它被细胞吸收的机会。此外，脂质表面的RGD肽可以与特定的细胞表面受体结合，从而增强细胞对mRNA的摄取。
3．降低免疫原性：基因疗法的主要挑战之一是引发患者免疫反应的风险。这会导致不良反应并降低治疗效果。基于 RGD 肽的脂质已被证明具有低免疫原性，这意味着它们不太可能在患者体内引发免疫反应。这是因为 RGD 肽是天然存在的可被人体识别的分子，并且递送系统的脂质成分具有生物相容性且危害较小。
4.通用卫星文件设计：基于 RGD 肽的脂质可以设计为具有不同的物理和化学特性，可以针对特定应用进行定制。例如，可以修饰递送系统的脂质成分以提高稳定性、增加循环时间或增强细胞摄取。还可以修饰 RGD 肽以增加其对特定细胞表面受体的亲和力或靶向不同类型的细胞或组织。这种多功能性有助于开发可将 mRNA 递送至不同类型细胞和组织的脂质，从而增加开发有效基因疗法的潜力。
5.联合疗法的潜力：基于 RGD 肽的脂质可以与其他治疗剂（例如小分子或抗体）联合使用，以增强治疗效果。例如，基于 RGD 肽的脂质可用于递送编码治疗性蛋白质的 mRNA，而抗体可用于增强治疗的特异性apy。这种方法有可能提高基因疗法的疗效并解决治疗复杂遗传疾病的挑战。
结论
总体而言，基于 RGD 肽的脂质代表了一种有前途的靶向治疗方法mRNA 传递和基因编辑。随着我们对基因调控和基因治疗机制的理解不断加深，我们可以期待看到这一领域的持续进步。使用靶向配体，如 RGD 肽，有可能提高基因疗法的特异性和效率，并促进针对各种遗传疾病的新疗法的开发。这项研究的结果为该领域的未来研究提供了路线图，并展示了靶向技术改变基因治疗领域的潜力。
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参考资料
Qin, J. et al. RGD 基于肽的脂质，用于靶向 mRNA 递送和基因编辑应用。 RSC Advances 12,25397–25404 (2022)。
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