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Tivantinib (ARQ 197) 是第一个非ATP竞争性的c-Met抑制剂，在无细胞试验中Ki为0.355 μM，对Ron几乎没有作用活性，对EGFR，InsR，PDGFRα和FGFR1/4没有抑制作用。Tivantinib (ARQ 197) 可诱导G2/M期细胞阻滞和凋亡。Phase 3。

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产品描述 Tivantinib (ARQ 197) 是第一个非ATP竞争性的c-Met抑制剂，在无细胞试验中Ki为0.355 μM，对Ron几乎没有作用活性，对EGFR，InsR，PDGFRα和FGFR1/4没有抑制作用。Tivantinib (ARQ 197) 可诱导G2/M期细胞阻滞和凋亡。Phase 3。

ARQ-197抑制HGF/c-met诱导的细胞反应。ARQ-197具有抗肿瘤活性，抑制A549, DBTRG和NCI-H441细胞增殖，IC50分别为0.38, 0.45, 0.29 μM。用ARQ-197处理，导致MAPK信号级联放大磷酸化降低，且阻断入侵和迁移。此外,没有内源性c-Met表达的NCI-H661细胞中c-Met异常表达，形成一种入侵表现型，也被ARQ-197抑制。加入浓度不断增加的ARQ-197不会明显影响ATP的Km值，但是用0.5 μM ARQ-197处理c-Met，则降低c-Met的Vmax值，降低3倍。ARQ-197降低Vmax而不影响ATP的Km值说明ARQ-197抑制c-Met是非ATP竞争抑制，也说明ARQ-197具有高度激酶选择性。ARQ-197抑制人类重组c-Met，具有恒定的Ki值，为355 nM。虽然使用过的ATP最高浓度为200 μM, 但是当ATP浓度为1 mM时，ARQ-197抑制c-Met效果不会降低。ARQ-197抑制c-Met磷酸化，且阻断下游c-Met信号通路。ARQ-197阻断组成型和配体调节的c-Met自磷酸化，通过增强c-Met活性, 反过来抑制下游c-Met效应器。ARQ-197作用于表达c-Met的人类癌细胞包括HT29, MKN-45, 和MDA-MB-231细胞，诱导caspase依赖的凋亡。[1]

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cMET / p-cMET / p-AKT / p-ERK / p-rpS6 ; PubMed: 23022995 Ann Oncol
A498 and 769P cell lines were treated with increasing concentrations of ARQ 197 for 24 h. Total c-Met expression remained relatively stable with drug treatment. Phosphorylated c-Met expression was highest in control (untreated cells) and was blocked with increasing concentrations of ARQ 197. Downstream changes in the c-Met pathway were seen predominantly in phosphorylated AKT, while decreased phosphorylated ERK1/2 and phosphorylated rpS6 (P70S6Kinase) occurred at higher c-Met inhibitor concentrations.

Cell viability; PubMed: 23598276 Cancer Res
Cells were treated with the increasing concentrations of tivantinib for 72 hr. Viable cells were assessed by CellTiter-Glo assay and were graphed relative to untreated cells. Experiments were carried out in sextuplet. The average values and SDs are shown.

ARQ-197处理 HT29,MKN-45,和MDA-MB-231三种移植瘤模型，肿瘤生长率分别降低66%,45%,和79%。ARQ-197按200 mg/kg剂量口服给药这三种移植瘤模型，显示体重都没有明显改变。药效学方面，ARQ-197作用于人类结肠移植瘤HT29，强抑制c-Met的磷酸化, ARQ-197按200 mg/kg剂量单独口服给药24小时后，c-Met自磷酸化强烈下降。总之，ARQ-197抑制人类c-Met依赖的移植瘤生长。[1]

体外c-Met SDS-PAGE 激酶试验:

100 ng重组c-Met蛋白和浓度不断增高ARQ-197在室温下预温育30分钟。随后，100 μM 聚Glu-Tyr底物和含5 μCi[γ-32P]ATP的不同浓度ATP加到反应混合物中。反应在室温下进行5分钟，然后加入5 μL SDS-聚丙烯酰胺胶,降低样本缓冲液。上样到7.5%丙烯酰胺胶上，进行SDS-PAGE。通过放射自显影观察到磷酸化的聚Glu-Tyr底物。通过光密度法测定c-Met活性。
Incubation Time: 24, 32,和48细胞 Method: HT29,MKN-45,和MDA-MB-231细胞按每孔5×103个接种在96孔板上，孔中有含10% FBS的培养基，在黑暗中过夜处理。第二天,用浓度不断增长的ARQ-197 (0.03-10 μM)在37oC下处理细胞24,32,和48 小时。ARQ-197处理后，移除培养基，细胞在含2 μg/mL Hoescht 33342的标签溶液(10 mM HEPES, 140 mM NaCl,和6 mM CaCl2)中温育至少10分钟, 用Annexin V-FITC(稀释500倍)和1 μg/mL碘化丙锭染色。进行高含量的图像采集和分析，每孔获取四个图像。 4,6-二脒基-2-苯基吲哚, FITC, 和罗丹明通道分别在16.7 ms/10%, 500 ms/35% ,和300 ms/30% 进行处理。处理图像，测定每组通道和每种情况下的阳性细胞数。此外,在有或者没有25,50,和100 μM ZvAD-FMK存在条件下，HT29细胞用浓度不断增加的ARQ-197处理32小时。所有实验重复进行三次。测定抑制c-Met是否导致细胞凋亡，当使用siRNA分解磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)和c-Met时ARQ-197的作用效果。HT29, MKN-45,和MDA-MB-231细胞转染无靶点对照 siRNA, GAPDH靶点对照siRNA, 或met靶点siRNA。3天后，使用特点抗体测定c-Met, GAPDH, 和 β-actin表达水平。为了测定caspase依赖是否影响，HT29, MKN-45, 和MDA-MB-231细胞转染 met靶点 siRNA，进行2天。然后在有或没有浓度不断增高的ZvAD-FMK存在下再温育1天。无靶点siRNA和GAPDH siRNA也转染，作为对照。然后用Annexin V-FITC和碘化丙锭进行细胞染色,测定凋亡细胞百分数。
(Only for Reference)
* 溶解度检测是由Selleck技术部门检测的，可能会和文献中提供的溶解度有所差异，这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。请按照顺序依次加入各个纯溶剂。

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2. 一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

本计算器可帮助您计算出特定溶液中溶质的质量、溶液浓度和体积之间的关系，公式为:

质量 (mg) = 浓度 (mM) x 体积 (mL) x 分子量 (g/mol) 摩尔浓度计算公式

*在配置溶液时，请务必参考Selleck产品标签上、MSDS / COA（可在Selleck的产品页面获得）批次特异的分子量使用本工具。

用本工具协助配置特定浓度的溶液，使用的计算公式为：

开始浓度 x 开始体积 = 最终浓度 x 最终体积 稀释公式

稀释公式一般简略地表示为: C1V1 = C2V2 ( 输入 输出 )

在配置溶液时，请务必参考Selleck产品标签上、MSDS / COA（可在Selleck的产品页面获得）批次特异的分子量使用本工具。.

连续稀释计算器方程
NCT02150733 Completed Drug: Tivantinib Hepatic Impairment|Solid Tumor|Cancer Daiichi Sankyo Inc.|Medpace Inc. April 2014 Phase 1
NCT01892527 Unknown status Drug: Tivantinib (ARQ197) Colorectal Cancer Metastatic|C-met Overexpression Armando Santoro MD|Istituto Clinico Humanitas March 2013 Phase 2
NCT02049060 Completed Drug: Tivantinib Malignant Pleural Mesothelioma|Nonsquamous Nonsmall Cell Neoplasm of Lung Armando Santoro MD|Istituto Clinico Humanitas January 2013 Phase 1|Phase 2
NCT01755767 Completed Drug: Tivantinib|Drug: Placebo Hepatocellular Carcinoma Daiichi Sankyo Inc.|ArQule Inc. (a wholly owned subsidiary of Merck Sharp and Dohme a subsidiary of Merck & Co. Inc.) December 27 2012 Phase 3
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操作手册

问题 1：

Are there any other solutions (apart from DMSO) I can dissolve S2753 for in vivo experiment?

S2753 Tivantinib (ARQ 197) can be dissolved in 1% methylcellulose at15 mg/ml as a suspension.

Potent and selective c-Met inhibitor with IC50 of 4 nM, >200-fold selective for c-Met than IRAK4, TrkA, Axl, IRAK1, and Mer.

Erlotinib (OSI-774, CP358774, NSC 718781, Tarceva)是一种EGFR抑制剂，IC50 为 2 nM，对EGFR的敏感性比对人c-Src 或 v-Ab高1000多倍。Erlotinib可诱导自噬。

Bemcentinib (R428, BGB324)是一种Axl抑制剂，IC50为14 nM，作用于Axl比作用于Abl选择性高100倍以上。作用于Axl选择性也比作用于Mer和Tyro3(高50到100倍)及InsR， EGFR， HER2，和PDGFRβ(高100倍以上)高。

Crizotinib (PF-02341066) 克唑替尼是一种有效的c-Met和ALK抑制剂，在细胞试验中IC50分别为11 nM 和 24 nM。它同时也是有效的ROS1抑制剂，其Ki值小于0.025 nM。Crizotinib可在多种肺癌细胞系中通过抑制STAT3通路来诱导自噬。

Foretinib (GSK1363089)

Foretinib (GSK1363089, EXEL-2880, XL-880, GSK089) 是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对Met (c-Met)和KDR作用最强，在无细胞试验中IC50分别为0.4 nM和0.9 nM。对Ron， Flt-1/3/4， Kit (c-Kit)， PDGFRα/β和Tie-2作用效果稍弱，对FGFR1和EGFR几乎没有抑制活性。Phase 2。

Capmatinib (INCB28060, INC280, NVP-INC280)是一种新型的，ATP竞争性c-MET抑制剂，无细胞试验中IC50为0.13 nM，对RONβ，EGFR和HER-3无活性。Capmatinib (INCB28060)可抑制 Wnt/β-catenin 和 EMT 信号通路并诱导c-MET扩增阳性的弥漫性胃癌中的凋亡。Phase 1。

Features:INCB28060 对c-MET RTK家族的RONβ以及EGFR RTK家族的EGFR和HER-3不具有活性。

PHA-665752是一种有效的，选择性的，ATP竞争性c-Met抑制剂，在无细胞试验中IC50为9 nM，对c-Met的选择性比对 RTKs和 STKs高50倍以上。

BMS-777607 (BMS 817378)是一种Met相关的抑制剂，作用于c-Met，Axl，Ron和Tyro3，在无细胞试验中IC50分别为3.9 nM，1.1 nM，1.8 nM和4.3 nM，作用于Met相关靶点比作用于Lck， VEGFR-2，和TrkA/B选择性高40倍，比作用于其他受体和非受体激酶选择性高500多倍。Phase 1/2。

Features:BMS 777607是有效的Met家族成员抑制剂，比作用于Lck, VEGFR-2,和TrkA/B的选择性高40多倍，比作用同样其他受体和非受体激酶选择性高500多倍。

PF-04217903是一种选择性的，ATP竞争性c-Met抑制剂，在A549细胞中IC50为4.8 nM，对致癌基因突变型敏感(对Y1230C突变型没有活性)。Phase 1。

SU11274 (PKI-SU11274) 是一种选择性Met (c-Met)抑制剂，在无细胞试验中IC50为10 nM，对PGDFRβ，EGFR和Tie2没有作用。SU11274 可诱导自噬、凋亡和细胞周期阻滞。

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